2025年3月發表于國際知名學術期刊《Advanced Synthesis & Catalysis》的綜述《Continuous Flow Technology Enabling Photochemistry》討論了連續流技術與光化學相結合在化學合成中的應用、發展現狀、面臨的挑戰與未來機遇。
文中展現了連續流技術與光化學結合的顯著優勢。連續流技術通過反應器微型化，解決了光化學反應的可擴展性、選擇性和安全問題，實現了高效的傳質和傳熱。盡管面臨設備成本、反應器結垢等挑戰，但隨著技術的不斷進步，連續流光化學有望在學術研究和工業生產中發揮更大的作用，進一步推動化學合成領域的發展。
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引言
光化學反應利用底物和反應物的激發態，開辟了熱條件下無法實現的反應路徑。盡管光化學轉化在學術和工業實驗室中越來越受歡迎，但仍存在一些瓶頸需要克服，才能使光化學成為一種能夠與熱催化或過渡金屬催化轉化相媲美的強大技術。連續流與光化學結合，通過反應器小型化解決傳質傳熱、選擇性和安全問題，其裝置占地面積小、安全性高，可擴展性好，能解決光化學可擴展性和短光程問題。連續流光化學成功應用諸多，不僅能轉化間歇式反應、優化過程，還用于發現新反應和活性模式，本文將突出關鍵發現并探討其未來潛力。
流動光化學中使用的設備
2.1 流動光化學反應器：流動化學的主要優勢之一是與相關間歇式工藝相比，其混合效果更優。芯片或微板反應器中高流速和小通道直徑的結合，為液相混合和 / 或引入氣態反應伙伴提供了理想條件。而構建帶有強大UV光源的大型FEP反應器以滿足千克級生產目標面臨諸多挑戰。以往研究表明，FEP并非完全對UV光透明，在壓力下工作時，任何扭結或磨損都可能導致管道破裂，需要更換管道。考慮到這些問題，劍橋反應器設計公司開發了包含平行連接石英管的Firefly光反應器。該反應器中心是一個功率在1.5 - 5kW的高強度汞燈，或者根據預期應用選擇不同類型的LED。反應溶液在被照射的同時，通過內部流動路徑，并由壓縮空氣流進行冷卻。為了展示Firefly反應器的多功能性，進行了N - 甲基馬來酰亞胺和三氯乙烯的[2 + 2]環加成反應，其生產率比另一種三層FEP反應器高10倍，達到28.8g/h。 此類微通道反應器面臨的一個挑戰是，當固體沉積在通道內或其表面時會發生反應器結垢，最終導致性能下降并最終堵塞。考慮到非均相光氧化還原催化的價值，人們開發了多種策略來解決這一問題。文獻中報道了一系列反應器，包括旋轉盤反應器、轉子-定子旋轉盤反應器（RS - SDR）、泰勒渦反應器和渦旋流體裝置，這些反應器在解決結垢問題的同時，都為進一步強化工藝提供了機會。
2.2 光化學光源：光化學的復興與LED技術的進步密切相關，且很大程度上得益于后者。如今，在學術和工業實驗室中，光化學實驗常使用波長在360 - 625nm的LED。LED技術的進一步發展包括使用量子點，以及將氮化鋁鎵和鈣鈦礦作為LED材料，從而拓展了可用光源的范圍。商業LED通常可調節光源的光強度和功率，從而能夠施加特定的光子密度。最終，這為精細調節反應條件提供了一種手段，光如同化學轉化中的溫度和時間一樣，成為易于調節的反應參數。 使用管式活塞流反應器放大流動光化學過程仍然是一項重大挑戰，可通過增加數量（即并行使用多個反應器）和/或增加盤管體積來解決。在放大反應器尺寸時，LED的位置會對反應性能產生顯著影響。大規模使用基于LED的反應器存在諸多挑戰，因為LED靠近管道，長時間使用會產生熱量。艾伯維的一項報告描述了高強度激光二極管如何取代LED，從而縮短反應時間。此外，這些激光二極管可輕松集成到反應裝置中，并且能夠調整光束以適配CSTR型裝置。這種方法消除了大規模使用LED時對額外工程解決方案的需求。
2.3 光源與光反應器的結合：在連續流條件下進行反應的主要優勢之一，是能夠控制重要的光化學參數，如光子通量、傳熱和時空分辨率。連續系統能夠使分子在選定的時間內均勻暴露于特定光源下。最終，這實現了高水平的時空控制，確保底物溶液得到有效照射，同時避免目標反應產物過度照射而分解。總體而言，這些綜合優勢確保了反應的可重復性，而不受反應規模的影響。在進行光化學反應時，光源和/或反應本身（即放熱反應）會釋放熱量。這會對反應轉化產生直接影響，導致選擇性和可重復性問題。流動化學通過管道或板通道的微型化尺寸解決了這個問題，由于高的表面積與體積比，能夠有效散熱。這些優勢的結合凸顯了連續流條件下光化學的強大之處。
2.4 用于可持續合成的光化學：在尋求更環保的合成方案時，利用光子通常是一種更綠色且可能更直接的選擇。此外，光化學基于底物的激發態，這使其與傳統的基態熱反應形成互補，意味著光化學提供了其他方法無法實現的合成路線。精確調節光的波長，進而通過簡單路線促進結構復雜分子形成的能力極具吸引力。在過去十年中，可見光光催化的應用取得了巨大成功，然而，間歇式光化學反應的局限性依然存在，要實現利用光化學力量的更綠色方法，就必須克服這些局限性。 在這種情況下，一個關鍵挑戰是光化學反應需要高稀釋度，且反應時間長，這對反應強化構成了挑戰。為了使光化學路線在工業上更具吸引力，需要進一步努力減少溶劑消耗、縮短反應時間并降低能源使用。在連續流條件下進行光化學有助于克服比爾-朗伯定律帶來的限制（即需要高稀釋度和小反應容器尺寸），從而實現更可持續的過程。 雖然間歇式光化學因其便于篩選以及能夠利用簡單裝置研究新的光化學反應而仍然廣受歡迎，但使用標準化裝置的流動光化學在與現代LED光源結合時，在效率、可擴展性和可持續性方面具有優勢。
流動光化學的新化學應用
光催化能夠通過將光能轉化為化學能，促進具有挑戰性的成鍵反應。雖然光催化方法的實用性已有充分記錄，但許多間歇式轉化反應需要惰性條件，這帶來了可擴展性問題。間歇式光化學能夠進行高通量實驗（HTE），提供基礎結果，然后可轉化到流動體系中。2021年，MacMillan團隊開發了一種HTE平臺，該平臺模擬流動反應器，便于將間歇式實驗轉化為可擴展的流動體系。使用反應體積為60μL的96孔玻璃板進行實驗，發現其可輕松轉移到配備2或10mL反應盤管的Vapourtec E系列UV - 150流動系統中。為了測試該HTE平臺，使用了四個光催化反應，將流動模擬結果與Vapourtec E系列UV - 150光反應器系統進行比較。
盡管含氟藥物具有諸多優勢（如提高代謝穩定性和改變物理化學性質），但飽和含氟結構相對較少見。受MacMillan團隊早期報告的啟發，輝瑞和藥明康德領導的團隊開發了一種可擴展的脫羧氟化工藝，用于將氟原子立體選擇性地引入哌啶結構單元(Scheme 1a)。該方案采用Selectfluor作為氟化劑，并在2,6-二甲基吡啶作為堿的存在下，使用銥基光催化劑進行反應。所得的流動方法采用10mL體積的FEP管式盤管和460nm的LED光源，結合8分鐘的短停留時間，實現了后續反應的放大（>100g）。經手性色譜純化后，所需的非對映異構體收率為42%。
由于光化學與熱化學方法具有互補性，使用光化學通常可以縮短合成路線。這一優勢在藥明康德與阿斯利康的合作研究中得到充分體現，雙方通過光氧化還原催化實現了嘧啶底物的Minisci型烷基化反應（Scheme 1b）。由于成本和可持續性方面的考慮，作者選擇了有機光催化劑（即3DPA2FBN），而非更常見的銥基配合物，盡管后者可能實現更高的產率。通過¹H NMR反應進行在線分析，使得原位監測得以實現，從而揭示亞砜副產物的形成過程。
2024年，Noël團隊報道了一種通過金屬 - 光氧化還原催化，使芳基溴化物與輕質烴（正丁烷、丙烷、乙烷和甲烷）進行烷基化的連續流方法。利用增強的氣 - 液傳質和32bar的高壓，開發出了這種用于氣態烴的強大交叉偶聯策略。同樣，該團隊還報道了利用HAT光催化，結合SO2和輕質烴，實現有效的C(sp³)-H鍵亞磺酰化反應(Scheme 1c)。關鍵的亞磺酸中間體可一步生成，具有出色的原子經濟性，與用于制備常見于藥物中的砜產物的替代方法相比，優勢明顯。
流動化學控制短壽命反應中間體生成和消耗的能力，使得利用對溫度敏感的反應以及光化學發現新的反應活性成為可能。Baumann團隊的報告展示了使用UV - A LED（即365nm）進行有效的流動反應（Scheme 2a-e），以通過光化學反應生成和利用苯炔，以及苯并三嗪酮和芳基亞硝基化合物，這些反應利用了光化學活化的硝基物種。在類似的光化學條件下，該團隊還展示了帶有炔基的查爾酮如何通過復雜的周環級聯過程轉化為環庚三烯和環丁烯結構。對炔基部分進行微小修飾，可在5分鐘的短反應時間內生成苯并芴產物。
自動化平臺正逐漸成為有機合成中發現和優化化學反應的重要工具。流動裝置的模塊化特性使其能夠構建強大且多功能的自動化平臺，在該平臺中，試劑儲備溶液和反應混合物在無需操作人員干預的情況下進行處理，并借助在線過程分析技術（PAT）監測反應進程。2024年，Noël團隊報道了一種一體化機器人平臺，用于光催化反應在流動體系中的自主優化、強化和放大。該平臺集成了臺式NMR技術，能夠實時收集和分析數據，從而實現閉環貝葉斯優化策略。作者強調，一次只改變一個因素（OFAT）的優化策略通常無法捕捉反應參數之間的潛在關系，因此無法獲得最佳結果。此外，這種OFAT方法可能會導致對特定底物的過度優化，需要隨后重新優化反應以實現更通用的反應條件。為了測試RoboChem平臺在特定轉化中的性能，對先前報道的間歇式條件和使用Vapourtec UV - 150光反應器的連續流條件進行了比較。值得注意的是，該算法能夠找到通過HAT催化進行三氟甲硫基化反應的改進條件，同時在烯烴的氧三氟甲基化反應中，時空產率有了顯著提升。
結論
正如本綜述所強調的，近年來流動光化學領域取得了許多進展。連續加工技術可在微型化裝置中安全地對反應混合物進行照射，得益于出色的傳熱和傳質性能以及時空分辨率。早期研究多使用自制系統，專注于將間歇式光化學轉化為連續過程，而近期的大多數報告則采用市售系統，利用盤管式或板式光反應器，提高了標準化程度和可重復性。反應器設計的進一步改進使得能夠構建專門的實驗裝置，用于中試規模的演示，這在許多工業案例研究中都有體現。實現這些進展的關鍵在于節能光源的可用性，通常基于現代LED技術。此外，可靠的泵對于成功進行放大實驗至關重要，同時還需要制定避免反應器結垢的有效策略。正如本綜述所述，利用反應物直接激發、光催化劑和光敏劑的光化學應用廣受歡迎。開發既能有效生成有價值的產品，又能在可持續性方面取得潛在改進的方法，已變得越來越重要。利用流動反應器技術可帶來更多優勢，更均勻的照射可縮短停留時間，進而提高這類流動光化學反應的可擴展性 (Table 1)。此外，通常可以采用更高的反應濃度，減少溶劑消耗，為更綠色的化學合成提供了機會。
一些創新研究進一步凸顯了集成反應自動化和在線分析，以實現光化學應用的自動化裝置的潛力。盡管這些裝置基于更復雜的系統，集成了光化學、反應器設計和機器學習算法，但在反應效率方面仍有提升空間。這些研究工作可能由學術和工業研究實驗室共同推動，但面臨的一個挑戰是本科生缺乏合適的培訓機會。這是因為大多數化學課程缺乏專門針對連續流動技術和合成光化學的講座和實驗課程。雖然相關工作正在推進，但教育和研究所需的設備必須價格合理且易于獲取，這需要設備供應商設計并商業化合適的光反應器。
最終，光化學與電化學將成為發現新的具有合成價值的化學反應的關鍵。近期研究已展示了光化學與電化學和生物催化的結合，實現了創新且可持續的化學轉化。連續流動加工將作為核心要素，實現由此產生的反應的可擴展性和工業應用。鑒于這些發展的快速步伐以及眾多成功的案例研究，連續流動光化學及其在生命科學中的眾多應用前景廣闊。
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