API生產被認為是化學行業中能源和材料消耗最大的行業之一，僅在2023年就產生了3.58億噸溫室氣體排放，相當于全球二氧化碳排放量的6%，超過了汽車行業。在過去二十年中，連續流動過程已成為API制備中間歇過程的潛在替代方案，許多藥物已轉向連續流動操作。
2025年2月發表于《ACS Sustainable Chemistry & Engineering》的論文《Sustainability and Techno-Economic Assessment of Batch and Flow Chemistry in Seven Industrial Pharmaceutical Processes》，對間歇和流動化學在工業制藥過程中的應用進行了全面的可持續性和技術經濟評估。
文中對比了間歇和流動化學在合成七種工業相關活性藥物成分（APIs）時的表現。在技術經濟層面，連續流工藝的能源效率比間歇工藝提高一個數量級，能耗平均降低約78%，資本成本可降低50%；從生命周期分析來看，連續流工藝在水消耗、二氧化碳排放和廢棄物產生（E因子平均降低87%）等方面表現更優。
總而言之，文獻指出連續流技術在制藥過程中優勢顯著，凸顯了其在綠色API制造方面的潛力，為實現更可持續的制藥生產提供了方向，也為藥企研發生產策略的制定提供了依據。
論文摘錄
EXCERPTS FROM THE ARTICLE
01引言
在過去二十年中，連續流動過程已成為API制備中間歇過程的潛在替代方案，許多藥物已轉向連續流動操作。與間歇反應器相比，流動技術有望更好地控制操作條件，實現更安全的操作、更均勻的混合、減少廢棄物產生、增強傳遞現象，并降低溶劑和能源的使用。
在本研究中，我們首次對七種不同API的制造過程進行了完整的技術經濟分析（TEA）和生命周期評估（LCA），填補了文獻空白。
02結果與討論
本分析聚焦于七種API：鹽酸阿米替林、他莫昔芬、唑吡坦、盧非酰胺、青蒿琥酯、布洛芬和苯丁胺。選擇這些API是因為它們具有工業相關性和多樣的化學性質。這些API涵蓋了一系列治療應用，包括抗抑郁藥（阿米替林）、抗癌藥（他莫昔芬）、鎮靜劑（唑吡坦）、抗癲癇藥（盧非酰胺）、抗瘧藥（青蒿琥酯）、非甾體抗炎藥（布洛芬）和神經活性化合物（苯丁胺）。通過選擇具有不同化學結構和合成途徑的API，旨在全面評估經濟可行性和環境影響，使研究結果更廣泛地適用于制藥行業，并更具嚴謹性。過程模擬和技術經濟分析使用Aspen Plus V11進行，而環境評估則使用SimaPro V9.5完成。
2.1 七個過程的技術經濟分析
我們首先進行技術經濟分析，以評估流動技術的可行性和成本效益。我們量化了兩種配置下的能源使用情況。一般來說，間歇制造過程的能源消耗范圍為1×10-1Wh-1gproduct-1至1×102Wh-1gproduct-1。相比之下，連續流動過程的能源消耗顯著更低，范圍為10-2Wh-1gproduct-1至101Wh-1gproduct-1。從定量角度來看，連續流動過程的能源效率比間歇過程提高了一個數量級，總體提升始終超過30%，平均提高約78%（圖2a）。布洛芬的流動過程能源效率提升最高，達到97%。苯丁胺過程的能源消耗也顯著降低了91%，從9.51Wgproduct-1h-1降至0.82Wgproducth-1。這些結果源于連續流動技術提高了生產力，在更短的時間內實現了更高的產率和更多的目標產品。他莫昔芬過程的能源效率提升最小，從1.49Wgproduct-1h-1降至0.99Wgproducth-1。
連續流動系統中能源效率的提高歸因于連續流動技術的幾個固有特性。我們探索了與多個因素（如反應動力學、先進的傳質和傳熱）的相關性，但發現能源效率主要僅與過程持續時間相關。這表明，連續流動系統中較短的反應時間本質上需要較少的電力，從而導致總能源消耗降低。圖2b展示了七個過程的這種關系。
圖2c展示了間歇和流動過程能源消耗的統計分析，證明了兩種方法在能源效率上的性能差異。間歇過程的平均能源消耗約為103kWh。相反，流動過程的能源消耗在統計上顯著降低，約為101-102kWh。圖3a展示了過程的資本成本支出及其降低情況。間歇配置的成本估計在300萬美元至700萬美元之間，而連續流動技術的成本范圍為200萬美元至400萬美元。從經濟角度來看，連續流動方法導致資本成本支出的下降幅度較小。在資本成本降低方面，盧非酰胺過程表現最佳，成本從703萬美元降至352萬美元，幾乎下降了50%。圖3b對七種API的間歇和流動過程的資本成本進行了統計研究。間歇過程的平均運營成本略低于流動配置。運營成本的差異主要歸因于基礎設施和儀器費用的不同，這些費用幾乎占總成本的50%。間歇過程較高的平均成本和成本差異表明，該方法需要資源更密集的基礎設施。實際上，在連續系統中，反應器以恒定的進料和反應物流量運行，這允許進行緊湊設計，優化傳質和傳熱。反應器體積的減小直接降低了所需的建筑材料數量和相關成本。除了資本成本支出，還評估了年度運營成本，考慮了原材料、公用設施和維護費用（圖3c）。間歇制造過程的平均年度運營成本約為364萬美元，而流動配置的費用略有降低，平均約為336萬美元。然而，對于這七個過程，運營成本的變化在統計上并不顯著（圖3d）。
此外，我們進行了一項為期15年、貼現率為8%的凈現值（NPV）預測研究，以展示在所有七種API的生產中，流動過程相對于間歇過程明顯的財務優勢。最初，由于需要高額的資本投資，兩種方法的NPV值均為負。然而，流動過程始終能更快達到收支平衡點，根據不同的API，收支平衡時間在第7年至第12年之間，而間歇過程的收支平衡點則在第9年至第14年之間。流動過程能夠更早實現收支平衡，歸因于其較低的運營成本、較少的資源消耗和更精簡的操作。此外，流動過程的NPV分析曲線斜率比間歇過程更陡峭，表明隨著時間的推移其盈利能力增長更高。到15年期末，流動過程在所有API上的NPV值始終更高，反映出其卓越的長期經濟可行性。間歇和流動方法的NPV曲線之間的差距不斷擴大，凸顯了流動過程在財務上的累積優勢，這源于其在能源、溶劑和水使用方面的效率，以及較低的環境影響，正如先前的分析所示。
2.2 七個過程的生命周期分析
為了評估制造過程的環境影響和可持續性，我們接著對七個選定的過程進行了全面的LCA，以確定可以改進的關鍵領域，量化資源消耗，并評估每個過程相關的排放。
在水消耗方面（圖4a），間歇制造過程的單位產品用水量在10-2至101m3之間，而連續流動過程的用水量則顯著更低，在10-3至10-1m3之間。這表明連續流動過程的用水量比間歇過程少一到兩個數量級，用水量減少了50%至90%。連續流動過程中用水量的減少可歸因于該技術的幾個固有因素。連續流動系統通常在較低的溫度和壓力下運行，從而更有效地利用試劑和溶劑。這種效率降低了冷卻和清洗單元操作所需的用水量。此外，連續流動系統的緊湊設計和對反應參數的更好控制，進一步減少了對溶劑和水的需求，因為反應在更可控的穩態環境中進行，最大限度地減少了處理和加工階段對過量水的需求。布洛芬生產過程的用水量減少幅度最大，每克目標產品的總溶劑使用量減少了99%，從間歇過程的20.70 m3降至連續流動方法的5.4 m3。相比之下，青蒿琥酯生產過程的總用水量減少幅度最小，僅減少了46%，從0.0072m3降至0.0039m3，遠低于七種制藥過程中大多數過程81%的平均減少幅度。
水消耗和電力使用之間存在相關性（圖4b）。具體而言，較低的水使用量與較少的電力消耗相關，因為冷卻和加工操作所需的能源較少。實際上，在評估制造過程時，水-能源關系是一個關鍵考慮因素，因為水消耗和電力使用相互依存。統計分析支持了間歇和流動過程之間水消耗的差異（圖4c）。
圖4d展示了對土地系統變化的影響，這考慮了技術對森林砍伐和自然棲息地破壞的影響。觀察發現，間歇過程對土地系統的影響范圍為每單位產品10-4至10-2m2，而連續流動方法使這一影響略微降低了一個數量級，范圍為每單位產品10-4至10-3m2。以1克產品為例，苯丁胺過程表現最佳，土地系統變化從間歇過程的0.00468m2降至流動過程的0.00015m2，降幅達97%，這是由于甲苯和四氫呋喃的使用量從間歇過程的23.3ggproduct-1和17.1ggproduct-1分別降至流動過程的7.6ggproduct-1和0.1ggproduct-1。此外，布洛芬的土地系統變化減少了超過85%，這是因為甲醇溶劑的使用量減少（從間歇過程的48.2ggproduct-1降至流動過程的3.5ggproduct-1）。然而，盧非酰胺過程的土地系統變化僅減少了30%，這是因為兩種配置在制造過程中使用的二甲基亞砜（DMSO）量相似，分別為14.0gDMSOgproduct-1和11.9gDMSOgproduct-1。圖4e中土地系統變化與溶劑使用之間的相關性可歸因于溶劑生產和處置對環境的影響。溶劑生產所需的原材料提取通常涉及土地用途的改變，包括森林砍伐和棲息地破壞。因此，減少溶劑消耗不僅可以降低制造過程的直接環境影響，還可以減少與溶劑生命周期管理相關的土地用途變化。在苯丁胺和布洛芬的案例中，溶劑使用量的顯著減少導致土地系統變化大幅降低，這表明制造業中有效的資源管理有助于最小化生態破壞。相反，在盧非酰胺過程中，溶劑使用量的減少有限，導致土地系統變化的減少幅度也較小，這凸顯了優化溶劑利用作為促進制藥制造業環境可持續性策略的重要性。圖4f中的統計分析支持了這些發現，盡管它也表明土地系統變化的差異在統計上并不顯著，這可能意味著間歇和流動配置之間的溶劑消耗并沒有顯著差異。這可能意味著，雖然連續流動過程通常預期會因連續操作和效率提高而減少溶劑使用，但在實際中，這種減少并不明顯。這可能是由于在反應控制、清洗或分離步驟中需要相當數量的溶劑，使得兩種過程的總體溶劑消耗相對相似。
我們通過評估綠色度（考慮E因子（每單位產品的廢棄物質量）和碳排放（kgCO2當量））來研究七個過程的環境性能。連續流動過程相對于目標產品產生的廢棄物更少（圖5a）。實際上，間歇過程的E因子范圍在10至110之間，而連續流動技術的表現明顯優于間歇方法，E因子范圍為2至20，平均降低了87%。這種改進可歸因于連續流動技術的內在特性，包括總體產率更高、廢棄物產生量更低，以及如上文所述的溶劑使用量的減少。值得注意的是，從傳統間歇反應器轉變為連續流動方法時，青蒿琥酯工藝是綠色生產的一個典范，其E因子下降了97%。此外，苯丁胺和布洛芬工藝也呈現出類似趨勢，分別下降了約93%。盧非酰胺工藝的E因子降幅最小，為85%。圖5b展示了間歇工藝中較高的E因子，很好地說明了間歇系統中產生廢棄物的傾向較高。
然而，需要注意的是，雖然E因子能為廢棄物產生情況提供有價值的見解，但它并未考慮生產過程中的碳排放。這一局限性意味著，僅靠E因子可能無法全面反映制造過程對環境的影響，特別是在溫室氣體排放方面。碳排放可能來自多種來源，包括加熱、冷卻或相變所需的能源密集型熱過程，以及溶劑蒸發、試劑分解和副產物形成。此外，排放還可能源于上游活動，如原材料提取、運輸和提純，以及下游加工步驟，如分離、提純和廢物處理。因此，我們也對間歇和流動方法的碳（CO2）排放進行了評估（圖5c、d）。
間歇配置的碳排放（kg的CO2當量）范圍在10-1到101數量級，而通過實施連續流動方法，排放范圍在10-2到10-1。流動技術使碳排放顯著降低了一個數量級，平均降低79%。與E因子的結果類似，布洛芬工藝在碳排放減少方面表現出色，從排放0.41kg的CO2當量降至0.01kg的CO2當量，降幅達97%。這是因為間歇反應器生產相同數量的產品所需時間更長，導致整個制造階段的電力消耗更高。此外，苯丁胺工藝也遵循這一良好趨勢，碳排放從0.43kg的CO2當量降至0.02 kg的CO2當量，下降了95%。最后，鹽酸阿米替林工藝采用連續流動方法后，碳排放的最小化程度最低，為45% 。
這些發現突出了CO2排放、水消耗和能源使用之間相互作用的重要見解。最后，在流動化學領域，我們首次針對九大行星邊界分析了這七個工藝的環境影響，包括海洋酸化、生物圈完整性（功能和遺傳方面）、碳排放、大氣氣溶膠負荷、土地系統變化、生物地球化學流（磷和氮循環方面）和淡水使用。七個工藝的海洋酸化平均降低了72%。苯丁胺工藝的降幅最大，為95%，這是由于與間歇工藝相比，連續流動方法的電力消耗和操作時間更低，以及苯甲醛原料使用量的減少。布洛芬工藝在海洋酸化方面也有92%的顯著降低。相比之下，鹽酸阿米替林工藝的降幅最小，為41%，主要是由于四氫呋喃（THF）使用量的減少。大氣氣溶膠負荷是一個與人類健康相關的關鍵環境類別，因為細顆粒物會影響空氣質量。在苯丁胺和布洛芬工藝中，大氣氣溶膠負荷顯著降低，分別減少了95%和90%。這些減少主要是由于原甲酸三甲酯（TMOF）和THF使用量的減少。此外，連續流動方法使七個工藝中的五個在磷循環影響方面降低了60%以上。在氮循環方面，苯丁胺工藝表現突出，減少了98%，這主要得益于硝基甲烷和甲苯使用量的減少，凸顯了連續流動技術的效率及其較低的溶劑需求。還研究了對遺傳生物圈完整性的影響，這與化學物質對生態系統的致癌作用有關。布洛芬工藝在這一類別中實現了98%的降低，主要是由于每克產品中異丁基苯的使用量大幅減少（從1.12 g降至0.21 g）。
03結論
我們的分析量化了流動化學的影響，表明連續流動方法在經濟可行性和環境影響方面明顯優于間歇方法。具體如下：、連續流動過程的能源效率提高了一個數量級，與間歇過程相比，能源消耗平均降低78%。
間歇過程的資本成本在300萬美元到700萬美元之間，而連續流動技術的成本在200萬美元到400萬美元之間，有可能降低50%。
與間歇過程相比，連續流動過程的用水量顯著減少（減少50-90%），CO2排放也更低（約79%）。
連續流動過程的E因子平均降低了87%（間歇過程為10-110，連續流動過程為2-20）。
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