甲基砜（MSM）是一種重要的有機硫化物，在膠原蛋白合成中發揮關鍵作用，并具有潛在的健康益處，包括提高胰島素敏感性和促進體內糖代謝。傳統用于MSM生產的硝酸鹽氧化法存在廢酸產生量高、MSM產品氣味難聞、安全隱患等缺點。在綠色化學的倡導下，過氧化氫被用作氧化劑，通過氧化二甲基亞砜(DMSO)來制備MSM。該工藝副產物僅為水和氧，具有純度高、原子利用率高、工藝簡單等優點，受到人們的密切關注。在實際生產中，半間歇式反應器仍在使用，但由于反應的高放熱特性，該工藝存在嚴重的安全隱患。一旦反應器傳熱不足，反應體系的局部區域將產生熱點，這可能導致關鍵的安全問題，包括熱失控和爆炸。

對于高放熱反應，微通道反應器可以有效地去除反應熱并穩定反應溫度，從而防止熱失控。此外，微通道反應器尺寸較小，減少了反應物持量，顯著提高了反應過程的安全性。近年來，微通道技術應用于各種高風險反應，包括硝化反應、氧化反應、氯化反應、加氫反應、烷基化反應、酰基化反應、酰基化反應等。文中構建了幾種不同規格的微通道反應器，并將其應用于MSM的連續流合成，獲得了高產率和高純度。

單溫控微通道反應器中的連續反應過程：在單溫控微通道實驗平臺上，選擇了3種不同內徑、壁厚相同(2mm × 1mm、3mm × 1mm 和4mm × 1mm)的聚四氟乙烯(PTFE)管作為微通道反應器MR-1。將聚四氟乙烯管置于恒溫水浴中，通過調節水浴溫度Tw來改變反應溫度，通過改變聚四氟乙烯管的長度來控制反應物的停留時間。

在2mm × 1 mm聚四氟乙烯管中，當催化劑用量為0.0005 mol時，在不同溫度下，隨著停留時間的延長，MSM的產率逐漸增加。隨著Tw的增加，反應速率加快，MSM的收率逐漸增加。此外，當Tw由70 °C提高到80 °C時，不同停留時間下的MSM收率變化不大，這可能與催化劑用量低限制了反應速率有關。因此，溫度的升高和停留時間的延長有利于低劑量催化劑獲得較高的MSM收率；當催化劑用量為0.001 mol時，在停留時間不超過4 min時，隨著停留時間的增加，MSM的產量逐漸增加。當停留時間從4 min延長到5 min時，MSM的產量有不同程度的下降。造成這種現象的主要原因是在前4 min內，由于DMSO濃度較高，DMSO的氧化反應占主導地位。當停留時間超過4 min時，體系中的DMSO濃度降低，H₂O₂分解反應的副反應占主導地位。H₂O₂分解反應產生的水稀釋了體系中MSM的濃度，導致MSM收率降低。此外，由于MSM的升華溫度較低，部分MSM會隨著H₂O₂分解產生的氧氣逃逸到外部環境中；當催化劑用量為0.002 mol 時，在Tw為40°C時，隨著停留時間的增加，MSM的產率增加。當溫度超過50°C時，在2 min時最高產量達到最高值。當停留時間超過2 min時，MSM產量隨停留時間的增加而減少。這種現象可歸因于高催化劑用量引起的副反應增加。由此可見，催化劑用量越大，Tw值越高，不利于MSM收率的提高。

在3mm × 1 mm聚四氟乙烯管中，當催化劑用量為0.0005 mol時，隨著停留時間的延長，MSM的產率逐漸增加。隨著Tw的增加，反應速率加快，MSM的收率逐漸增加。此外，在相同條件下，與2mm × 1 mm聚四氟乙烯(PTFE)管內的連續流動工藝相比，MSM 產率有所提高，這可能與反應器的傳熱能力有所降低有關；當催化劑用量為0.001 mol 時，在40 °C隨著停留時間的延長，MSM收率均勻增加，表明在此條件下流動體系中反應穩定。當溫度超過40 °C 時，停留時間對產量的影響逐漸減小，在60 °C時產量達到最大值，當溫度超過60 °C時，由于H₂O₂在高溫下的分解作用，MSM的產率開始略有下降；當催化劑用量為0.002 mol時，在較短的停留時間內可以獲得最大的MSM產率。催化劑用量和Tw值越高，H₂O₂分解越嚴重。

在4mm × 1 mm聚四氟乙烯管中，當催化劑用量為0.0005 mol時，隨著停留時間的延長，MSM的產率逐漸增加，而水浴溫度的變化對產率的影響不大。造成這種現象的主要原因是管徑的增大降低了反應器的傳熱效果，流動體系中反應產生的熱量不能及時去除。在催化劑用量為0.001 mol時，Tw值和停留時間對MSM產率的影響較小。當停留時間較短時，由于反應物濃度較高，反應速率較快，反應初期熱釋放較大。當停留時間增加到3分鐘時，流動體系中的反應物有足夠的時間參與反應，從而產生更多的MSM。隨著停留時間的延長，流動體系中剩余的H₂O₂在催化劑的作用下分解，導致MSM收率降低。當催化劑用量為0.002 mol時，隨著停留時間的增加，MSM的產量先增加后減少。

因此，微通道反應器在單個溫控微通道中的傳熱效率主要受管徑的影響。在傳熱效率較低的大直徑反應器中，催化劑用量的增加可以加速反應速率，降低了水浴溫度對主反應的影響，同時加速了H₂O₂的分解副反應。此外，實現理論停留時間也比較困難，會出現流動系統的熱失控現象。

雙溫控微通道反應器中的連續反應過程：通過H₂O₂半間歇氧化DMSO的放熱行為，可以發現在微通道的前段發生了劇烈的反應。這是由于在反應的初始階段釋放了大量的熱量，外部水浴環境無法及時清除，導致部分反應物熱失控。對于這個問題，雙溫控微通道反應器MR-2被設計來優化反應過程。

當第一個溫控區的停留時間為0.5 min，第二個溫控區為3.5 min時，隨著第二溫控區溫度Ts的升高，MSM產率不斷增加，在75 °C 時達到最大值。在第一溫控區溫度Tf為20 °C和25 °C時，反應體系可以獲得較高的MSM收率。這是由于Tf的增加導致反應體系的傳熱效率降低，并出現一些熱點，導致H₂O₂的分解，縮短了實際停留時間；當第一溫度控制區停留時間為1.0 min，第二溫度控制區停留時間為3.0 min時，在Tf為20 °C 時，隨著Ts溫度的升高，MSM的收率增加。當Tf為40 °C，Ts超過65 °C時，MSM收率的降低可歸因于流動體系中H₂O₂的分解。此外，當溫度為80 °C時，隨著Tf的增加，MSM的產率降低。因此為了保持流動體系的穩定性，避免H₂O₂副反應的分解，確保更多的原料進入第二溫控區參與主反應并產生MSM，需要降低Tf值；當第一溫度控制區停留時間為2.0 min，第二溫度控制區停留時間為2.0 min時，在Tf值分別為20 °C和25 °C，流動體系中MSM的產率隨著溫度的升高而增加。然而，當Tf超過30 °C時，由于傳熱效率降低，流動系統產生熱點，從而縮短了反應物的實際停留時間。Ts的較高值會加劇流動系統中熱點的產生，并導致H₂O₂的持續分解，大大降低了MSM的收率。

根據實驗結果，雙溫控制連續流工藝可以有效地提高MSM的收率。通過降低水浴溫度可以增加反應介質與外部水浴的溫差，提高微通道系統的傳熱效率。與停留時間為0.5 -3.5和2.0 -2.0 min相比，停留時間為1.0 -3.0 min的雙溫控反應體系得到的MSM收率較高。在第一溫度控制區停留時間太短或太長不利于提高MSM產率。

當催化劑用量為0.0005 mol 時，隨著停留時間的延長和Tj的增加，反應體系中的MSM產率逐漸增加。微型反應器中催化劑用量低限制了體系的反應速率，提高Tj值可以獲得較高的MSM收率。在催化劑用量為0.001 mol時，當溫度從40 °C上升到60 °C時，隨著停留時間的延長，MSM的產量增加。當溫度超過60 °C時，隨著Tj的增加，MSM的產量下降。而且，當溫度高于60 °C時，隨著停留時間的延長，MSM的產量先增加后減少。結果表明，催化劑用量的增加一方面會加快氧化反應的進程，另一方面會引起少量的H₂O₂分解。當催化劑用量為0.002 mol時，在不同停留時間下，隨著Tj的增加，MSM產量逐漸減少。另外，停留時間的延長只能提高40 °C下的產量，停留時間對產量的影響隨著Tj的進一步增加而逐漸減小。當溫度超過60 °C 時，停留時間越長，MSM的產量越低。

通過熱電偶來監測不同工藝條件下四個位置點的溫度，同一流程下的四個溫度監測站點按降序依次為：1 > 2 > 3 > 4。這一趨勢主要是由于當原料反應物被泵入放大微反應器時，高濃度的反應物和快速的反應速率導致更高的熱量產生。這導致了顯著的熱量積累和Tr的上升。當反應物向前移動時，DMSO和H₂O₂濃度的持續降低導致反應速率的降低，從而導致反應產生的熱量的降低。另外，反應器內的四通管配件可以有效地將反應熱散發到外部環境中，最終使被測試的Tr低于外部水浴溫度。

通過比較不同催化劑用量下的溫度變化，可以觀察到在40°C下催化劑用量為0.002 mol的反應體系的Tr值高于其他兩組。這是因為高劑量的催化劑加速了反應，并驅動反應系統在相同的停留時間內釋放更多的熱量。隨著Tj的增加，催化劑用量較低的反應體系也獲得了較高的反應速率，不同催化劑用量的反應體系之間的溫度差逐漸減小。然而，當Tj達到80°C時，0.002mol催化劑用量的反應溫度低于其他兩組。這是因為高溫會導致H₂O₂分解，從而產生大量氧氣，從而減少反應物的實際停留時間。

在保持理論停留時間為5 min的條件下，采用排水法測定了不同工藝條件下反應體系的產氧量。結果可以看出催化劑用量的增加和Tj值的增加都加劇了體系中H₂O₂的分解，增加了單位時間內的氧生成量。產氧量顯著增加。系統中大量的氧氣生成意味著H₂O₂分解的副反應加劇，這不利于提高系統中MSM的產率。

結果表明，在H₂O₂氧化DMSO制備MSM的連續放大過程中，特殊結構的石英玻璃管具有優良的傳熱性能。催化劑用量過低會導致MSM收率降低，而催化劑用量過高會導致不可控反應和副反應的增加。因此，在擴大連續過程中，催化劑用量為0.001 mol是首選，這樣可以保證快速反應速度，減少流動系統中過多的熱點，避免反應失控。溫度監測表明，系統的放熱階段主要集中在管道的前段。連接到熱電偶的金屬四通管件具有很高的散熱特性。在工業生產設計中，應重視熱電偶監測溫度與流量系統實際溫度的差異，以避免由于溫度監測誤差引起的工藝設計誤差，從而導致反應過程不可控。

催化劑用量為0.001 mol，反應物在反應器中的總停留時間為5 min，總反應時間為4 min，1-3反應板的Tj值設定在25 °C，4-10反應板的Tj值設定在80 °C。經過20 min的穩定進料后，進行2 min的取樣，并對目標產品MSM的產量進行了分析。利用MSM紅外測定濃度的標準曲線，計算出MSM的收率為95.3%，時間收率為2.55 kg·h^-1。連續進料300個工作日，MSM的年平均時間產量為18.36 t·a^-1，年平均空間產量為36.43 t·a^-1·m^-3。

四種反應過程的對比分析：根據前文提供的實驗數據和條件，計算了Easy max實驗工藝、RC1反應量熱儀實驗工藝、3mm × 1 mm微通道實驗工藝和工業化微通道反應器工藝生產MSM的收率。很明顯，微通道連續流動擴增過程顯著提高了MSM的生產率，同時保持了高的收率。此外，該工藝在工業生產中是切實可行和安全的。

對RC1半間歇工藝和MR-4連續流優化工藝的參數進行了對比分析。該工藝的改進使時空收率提高了近十倍。此外，連續流中的最高超限溫度不超過10 ℃，超溫時間小于20 s，表明采用微通道工藝可以避免失控反應，有效地改善制備MSM的本質安全。同時，通過年平均時間產量和空間產量的比較，可以看出微通道連續流工藝可以顯著提高生產能力，節省生產時間和成本，具有較好的應用前景。因此，該工藝對工業化生產具有實際可行性和安全性。

Continuous-Flow Synthesis of Methyl Sulfone with Microchannel Reactors: A Safer and Efficient Production Strategy.

Zhiquan Chen, Jian Liu, Lei Ni*, Juncheng Jiang*, Yuan Yu, and Yong Pan.

Organic Process Research & Development (IF 3.4) 2023.

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00106.