DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2023.0355
背景介紹
吲哚醛酮是重要的醫藥中間件體，廣泛應用于具有生物活性的生化試劑合成。傳統的合成方法采用反應釜間歇式生產，由于傳質、傳熱的限制，導致反應時間長、能耗大、三廢多，環境壓力大。相反，微通道反應器具有極高的傳質、傳熱效率，反應物混合充分，反應收率較高，反應溫度易于控制，極大地縮短了反應時間，節約了能源，同時減少了溶劑的耗費，因此，以微通道反應器合成吲哚醛酮迎合了合成化學綠色環保要求，節能減排。
文章亮點
1. 華東理工大學許勝教授以碳化硅微通道反應器為合成設備，連續化進行吲哚醛的合成，與傳統間歇式反應釜生產方法相比，在反應產率基本不變的條件下，反應速率明顯提高，反應時間從1.5h縮短為54s；
2. 反應容量擴大，從毫克級別擴大到公斤級，反應溫度從45ºC降至室溫，反應能耗大大降低，反應設備體積大大減少，反應操作簡化，且兼容性良好；
3. 為吲哚醛酮的生產提供了新的方案。
內容介紹
改造傳統的合成方法，使用微通道反應器合成吲哚-3-甲醛類化合物，直接進行克級甚至公斤級生產，對于高端試劑和制藥行業意義重大。合成吲哚-3-甲醛反應方程式如圖1所示。
1 實驗部分
1.1 主要儀器與試劑
2 合成條件篩選
所使用的微通道系統如下圖3所示。①和②為反應原料儲存罐，①儲存DMF和吲哚，②儲存DMF和POCl3，原料準備好后由進料泵③和④輸入到反應裝置⑤進行兩種物料混合并進行Vilsmeier-Hacck反應，反應完成后經導出管進入產品儲存器⑥，混合物再進行淬滅和結晶提純，產品經核磁表征，微通道反應器的總容積為6 × 6 = 36 mL。
微通道反應器合成3-吲哚甲醛的優化條件為：POCl3用量1.6倍，溫度25 oC，進料泵流速均為20 mL/min，即通過時間為54 s，DMF作為溶劑和反應物。
通過對比實驗室小試和微通道合成，發現微通道反應器的生產效率大大提升。達到同樣的產率小試要1.5 h，微通道反應器則54 s就能完成；在生產規模上，微通道反應器的36 mL的容量反應1.5 h可以得到百克產品，而50 mL的Schlenk瓶反應1.5 h只能完成毫克級別生產。
3 底物普適性研究
本文拓展了底物，考察不同取代基對該反應的影響。使用最小量0.15 mol原料來進行反應，通過重結晶提純，其他產品采用柱層析進行純化處理。
所有產物均進行了表征，確認了化學組成。可以發現微通道反應器進行的克級規模生產，整體產率比實驗室小試條件下稍低，這是因為克級規模生產在進行后處理過程中產物結晶不完全導致的。在14個衍生物中，不管苯環上取代基是吸電子的還是供電子的產率均在60 %～90 %之間，同時發現含有鹵素以及叔丁基的吲哚衍生物（化合物2a～2e、2l、2n）在后處理過程中都能正常結晶析出，而其他取代基衍生物需要柱層析純化。
4 結語
研究了Vilsmeier-Hacck反應合成吲哚-3-甲醛類化合物，優化了微通道反應器合成的反應條件，與傳統間歇式反應釜式合成相比，微通道反應器合成時間縮短為54s，反應溫度從45 °C降低到常溫，反應通量從毫克級到公斤級，該工藝適應性好，可以用于合成各類3-吲哚甲醛衍生物。
來源：《化學試劑》
深入流動化學的基礎研究，化學、物理、機械、電子、軟件、自動化的綜合協調，是歐世盛科技體系化研制流動化學設備的基礎。
流動化學微反應工藝已經在精細化工領域成為關注的焦點，微反應器的獨特點就在于，可以提高混合效果，提供精確的溫度控制，并大大縮短工藝篩選和工藝放大的周期。
與傳統的間歇式方法相比，微反應器不僅可以提高反應性能，還可以提高安全性。由于微通道的孔徑極細，傳熱效率高，可以安全地進行間歇實驗中的一些危險反應，如硝化反應、氟化反應、疊氮化物反應、氧化還原反應等。
歐世盛科技的流動化微反應解決方案，基于將微化工底層技術與合成工藝的結合，構建流動化微反應的工業級解決方案。通過多樣化的流動化學產品線不斷滿足更多的反應需求。
京公網安備11010802043632
