氰基化合物選擇性催化氫化生產的伯胺廣泛用作基礎化學品，然而由于加氫機理的復雜性以及間歇反應的傳質效果不佳，過程中易于產生并非目標的仲胺與叔胺作為副產物。
在本研究中，建立了一套以微填充床反應器為基礎的連續流動氫化系統用于3-乙氨基丙腈的選擇性加氫合成N-乙基-1，3-丙二胺。結果:在使用Raney Cobalt作催化劑，最佳的實驗條件下，實現了3-EAPN的完全轉化，并獲得了99.67%的高伯胺（3-EAPA）選擇性。
用其他不同結構的氰基化合物對該系統進行了加氫底物的拓展，選擇性均在99.3%以上，轉化率在99.1%以上。該以微填充床反應器為基礎的連續流動氫化系統對腈加氫的普遍適用性。
對間歇式高壓釜反應器(100 mL)和μPBR中的催化加氫性能進行了比較，在微填充床反應器中99.48%的選擇性高于間歇反應器99.0%的選擇性。微填充床的時空收率523.3(g·L-1·h-1)相比反應釜的時空收率53.5(g·L-1·h-1）提高近9倍（STY）。
有價值的胺的綠色合成與氫分子的選擇性還原密切相關，構建C−N單鍵來生成胺也是合成化學和化學工業中最重要的目標之一。有機胺化合物，尤其是伯胺，是廣泛應用的大宗化學品，作為精細化學品應用于醫藥、農藥、乳化劑及增塑劑的生產過程。目前合成伯胺的方法主要有以下幾種：如氰基化合物的還原，醇的直接胺化，羰基化合物的還原胺化等。
對于催化加氫反應來說，催化劑自身性質是決定性的因素。目前，用于氰基化合物加氫的催化劑主要被分為均相催化劑以及非均相催化劑兩類，其中均相催化劑常用到鈷，鎳、錳、鉬、鐵等非貴金屬的有機配合物作催化劑，但由于其難以分離，制備過程復雜的問題，基本無法用于工業生產。而非均相催化劑由于其可以重復利用，制備相對簡單等優勢，一直是工業上氰基加氫的主要催化劑。非均相催化劑主要有骨架型（Raney Co、Raney Ni等）催化劑以及負載型催化劑，如Pd、Pt、Ru基負載催化劑等。其中鎳、鈷基等非貴金屬催化劑由于其相對低廉的價格受到研究者的關注。
目前，間歇式反應器因其結構簡單、技術成熟，已廣泛應用于精細化工和制藥行業。目前，由于氰催化加氫還原反應器技術成熟、結構簡單，業內大部分氰催化加氫還原反應仍采用反應器間歇合成法。但其仍存在傳質、傳熱過程差、返混嚴重、安全性差等問題。連續流加氫反應的優點是易于改變反應參數、催化劑可循環使用、生產效率高等。此外，反應物的連續引入可在較小的反應空間、較清晰的溫度場和流場中進行接觸反應，并被連續地從反應空間中排出，降低了副反應的風險。
隨著微反應器和微流控技術的不斷發展，微反應器在多相連續催化加氫過程中的應用已成為目前研究的熱點。傳統方法受限于氫氣擴散到溶劑中的速率，而微反應器則不同，它能提供更好的氣液接觸和傳質增強，使氫氣在溶劑中迅速飽和，從而增強氣液催化劑的相互作用，顯著提高反應速率和催化劑利用率。催化劑以各種形式被引入微反應器，催化靜態混合器和微填料床反應器和其他催化微反應器也應運而生。和其他催化微反應器在各種加氫反應中表現出了卓越的反應性能。微填充床反應器的功能與傳統填充床反應器類似，但其顆粒尺寸比傳統反應器小幾個數量級。因此，除了高度湍流條件外，這些反應器還具有非常高的比表面積，從而大大改善了其質量和傳熱過程。這些是僅通過對催化劑的改性以及助劑的調控無法解決間歇反應中選擇性差的問題。微反應器目前主要用于實驗室規模的開發，但可通過體積放大應用于工業生產。
以往關于腈加氫的研究表明，該反應的轉化率和選擇性主要受催化劑特性以及其他工藝條件（如溫度、H2 壓力和流速、液體空速、添加劑、底物濃度和溶劑）的影響。此外，反應器的選擇也非常重要。在本研究中，我們建立了一個微填充床連續流氫化系統，用于 3-乙基氨基丙腈的催化加氫，并研究了不同催化劑、工藝參數和反應器對轉化率和選擇性的影響。最后，我們擴展了氫化底物，證明了連續流氫化系統的通用性和優異性能。
實驗主要試劑
作為反應物的3-乙氨基丙腈是在實驗室中制得（AR，99%）未經過任何純化。溶劑甲醇（AR，99%），乙醇（AR，99%），異丙醇（AR，99%），乙二醇（AR，99%）均由西隴科學股份有限公司處購買。使用的助劑NaOH（＞96%），KOH（＞85%），MeONa（30 wt% in MeOH）,Na2CO3（99.9%），NH3（25%-28% in H2O）由麥克林試劑處購得。氫氣（H2，99.99%），氮氣（N2，99.99%）由沈陽化工研究院提供。實驗過程中使用的催化劑，鈀/碳顆粒催化劑（Pd/C，5 wt%），釕/碳顆粒催化劑（Ru/C，5 wt%），鎳/碳顆粒催化劑（Ni/C，20 wt%）以及雷尼鈷催化劑均是由沈陽化工研究院處獲得。粒徑平均400-500 μm的鉑/碳顆粒催化劑（Pt/C，5 wt%）是在實驗室中制得。
一般實驗流程
Figure 1. Schematic diagram of the synthesis device for 3-ethylaminopropylamine
圖1展示了在微填充床反應器中對連續流氰加氫的實驗方案。其中，氫氣由高純氫氣發生器（歐世盛（北京）科技有限公司）制得，與氮氣一起通過連續流動加氫系統（H-Flow S10，歐世盛科技有限公司）的最大流速100 sccm的質量流量控制器送入氣液微混合器。同時，反應物溶液由連續流動加氫系統的柱塞泵（最大流量10.0 ml/min，最大泵頭壓力10 MPa）送入氣液微混合器。質量流量控制器與柱塞泵均在連續流加氫系統中，與電腦的連續加氫系統連接并受軟件控制。為了防止質量流量控制器被液體損害，在質量流量控制器后裝有單向閥。氣液微混合器后連接的是微填充床反應器，長約30 cm，內徑約為5.39 mm。為了控制反應溫度，氣體與液體在進入微填充床反應器之前就會通過預熱器（浸入油浴的加熱管線），通過溫度傳感器來精準測定反應的溫度。此后反應液與多余的氣相會通過一段延時反應器后進入帶有氣體背壓閥的氣液分離系統，通過該閥門可以調節系統內的壓力。同樣地，背壓閥以及溫度控制系統也受電腦軟件控制。這些連接到電腦的裝置構成了整個連續流動加氫系統。
在開始反應前應首先檢查系統的密封性，而后分別進行氮氣與氫氣對系統的置換。設置好反應系統所需的溫度以及壓力，待達到設定的溫度后，就可以向反應器中送入反應液以及氫氣開始連續加氫反應。當系統運行超過三倍的停留時間達到相對穩定的狀態后，就可以對反應液進行取樣分析。
催化劑的篩選
在氰基氫化反應中，催化劑本身的特性是影響反應選擇性和轉化率的關鍵因素。如今，有多種催化劑可用于氰基氫化反應，如基于鎳和鈷的非貴金屬催化劑，或基于貴金屬 Pd、Pt、Ru 的非均相催化劑，這些催化劑在氰化物氫化成胺的過程中發揮著眾所周知的作用。然而，在 3-EAPN 加氫反應中，使用某些貴金屬催化劑得到的結果并不令人滿意。在此，我們選擇了對氰化物加氫反應有效的 Ru/C、Raney Co、Pd/C、Ni/C 和自制的 Pt/C 等共 5 種催化劑進行篩選。實驗結果見表 1。
從表1可以看出，當使用 Raney Co 作為催化劑時，反應在 70 ℃ 時顯示出 100% 的高轉化率和驚人的 99.67% 的高伯胺選擇性，僅產生少量副產物，證實了其在 3-EAPN 加氫反應中的優異催化性能；然而，對于同為非貴金屬的鎳基催化劑中的 5% Ni/C，雖然在同樣的 70 ℃ 時伯胺選擇性達到 82.5%，但轉化率卻是五種催化劑中最低的，僅為 8.01%。
在三種貴金屬催化劑中，Ru/C 催化劑最為有效。使用 Ru/C 催化劑時，即使在 70 ℃ 下也能實現 3-EAPN 的完全轉化，伯胺選擇性接近 90%。在相對較低的溫度下（50 ℃），3-EAPN 無法實現完全氫化。此時，Ru/C 催化劑獲得的 3-EAPN 轉化率高于 Raney Co 催化劑，而選擇性則降至 72%。此外，對于鈀基催化劑 Pd/C，當溫度從 50 ℃ 升至 70 ℃ 時，轉化率略有提高（從 24.96% 升至 28.85%），但對伯胺的選擇性從 13.82% 降至 8.46%。通過對產物結果的分析，還可以看出在加氫過程中，Pd/C 產物的種類較多。而 Pt/C 催化劑在 70 ℃ 時的轉化率為 11.51%，伯胺選擇性為 39.16%，催化效果并不突出。因此，我們選擇 Raney Co 作為連續流氰氫化的催化劑實例進行后續實驗。
氫氣壓力的影響
氫氣壓力作為一個重要的實驗變量，會影響溶液中的氫氣濃度，這與反應速率有關，導致不同的反應結果。此外，氫壓的變化也會影響液體的滯留量和相應的液體停留時間。一般來說，H2壓力的增高有利于其在反應體系中的溶解，進而影響反應的轉化率與選擇性。為此我們對氫氣的壓力對反應性能的影響進行了考察，下圖2展示了隨著H2壓力從2.0~6.0MPa變化時，產品的組成變化。可以看出：在上述的氫氣壓力范圍下，底物3-EAPN均能夠完全轉化，選擇性隨著壓力的增大而增加，但到達4.0MPa后，再增大氫氣壓力，3-EAPA的選擇性提升很有限。從反應系統的安全性以及成本來考慮，4.0MPa是較優的壓力選擇。
反應溫度的影響
溫度對大部分反應都具有一定的影響，氰基加氫反應也不例外。對于該反應的伯胺選擇性而言，催化劑很重要，溫度則主要影響副產物的形成。
氣速與液速的影響
如下圖4所示，反應應選擇在低空速條件下進行（0.25-0.5 ml/min），綜合3-EAPN的轉化率以及3-EAPA的選擇性來考慮，得出最佳的液速應選擇為0.25ml/min，最佳氣液比應為240：1（41.1 ml/min H2流速）。然而在液速0.5ml/min，H2流速80ml/min的條件下底物轉化率大于99.9%，幾乎完全轉化；與此同時的3-EAPA選擇性也只是減少至99.34%，但此時的空速卻整整提高了一倍（3.0 h-1~6.0 h-1），再綜合實際生產效率來考慮，最佳的液速為0.5 ml/min，氣液比為160，此時的空速（WLHSV）為6 h-1。
初始底物濃度的影響
為了探究3-EAPN初始濃度對反應性能（reaction performance）的影響，準備了5種不同初始質量濃度的3-EAPN乙醇溶液。其初始值分別為5%、10%、20%、30%、40%。比較結果如下圖5所示。
溶劑的影響
根據先前對氰基加氫的研究，采用的溶劑往往是醇或者烷烴。對于脂肪氰基化合物來說，顯然它們在極性較大的醇中溶解性較好。因此主要考慮了低級醇作為反應的溶劑。在此章節中，選擇了甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇作為考察的對象。分別用上述溶劑配置成10 wt%濃度的溶液，在下圖6中展示了實驗的結果。
可以看出，除了乙二醇外，其余三種醇作溶劑時，底物3-EAPN的轉化率均能達到100%。這似乎是由于乙二醇的粘度較高，使底物分子受到傳質方面的限制導致其無法完全轉化。當以甲醇作為溶劑時獲得了最佳的98.3%的伯胺3-EAPA選擇性，其次就是乙醇，選擇性為97.8%，異丙醇與乙二醇也分別達到了96.3%與96.9%的選擇性。按照選擇性依次提高的順序來說，很有可能是因為醇分子的體積依次減小，使得生成的產物3-EAPA更容易從催化劑表面擴散至液相主體中，宏觀上表現為產物在該溶劑中的溶解度大，從而減少了縮合反應中不必要的副反應。
助劑的影響
為了提高對伯胺（通常是最理想的產品）的選擇性，通常是經過添加氨、MOH（M = Na、K或Li）或鹽酸來抑制副反應。對于使用Raney Cobalt作為催化劑的3-EAPN加氫體系，堿作為助劑是最為合適的。
催化劑的穩定性
同樣地，我們也研究了催化劑的穩定性，如圖8所示。圖9展示其連續運行了160h的轉化率與選擇性。可以看出，催化劑沒有明顯的失活仍能保持接近100%的高轉化率以及99%左右的高伯胺選擇性，其余副產物的量均非常少，因此可得出結論，用于該連續流氰基化合物催化加氫催化劑（Raney Cobalt）的穩定性是非常可觀的。
系統適用的其余底物
我們已經成功建立了一套以3-乙氨基丙腈為底物的連續流微填充床加氫體系。為了驗證其在氰基加氫反應的普適性以及高選擇性，我們還使用了其他的幾類腈，如含氮雜環腈、芳香腈以及二腈化合物等。在表2中，我們給出了幾種其他底物的轉化率分別對應的伯胺產物以及其選擇性。
3-吡啶甲胺是一種新煙堿類殺蟲劑的關鍵中間體之一，其可通過煙腈氫化來合成。在較溫和的條件下（70℃，4 MPa H2），對3-吡啶甲胺的轉化率為99.12%，選擇性為93.30%。己二胺（HDA）是生產尼龍66的原料，通常通過己二腈（ADN）的氫化來獲得。在同樣的條件下，底物ADN完全轉化，HDA的選擇性為93.77%。令人驚訝的是，對4-羥基苯乙腈的氫化獲得酪胺的過程同樣獲得了底物的完全轉化以及高達99.17%的酪胺選擇性。此外對間苯二甲腈的氫化得到了93.89%的選擇性。這證明了該連續流動氫化系統對幾乎各種類型的氰基化合物都具有顯著的伯胺生產適應性。
與釜式反應相比較
對3-EAPN在間歇式高壓釜反應器(100 mL)和μPBR中的催化加氫性能進行了比較，結果如表3所示。顯然，在微填充床反應器中的選擇性高于間歇反應器。由于其增強了氣液傳質效果，減少了停留時間從而減少副反應的發生的同時，也大大提升了時空收率（STY）。
成功應用微填充床反應器建立了一套對3-EAPN選擇性加氫的連續流動系統。實驗結果表明，催化劑的本身屬性是影響腈加氫的主要因素。探究了在使用Raney Cobalt催化劑時的各種工藝條件參數(溫度，H2壓力，氣液流量，溶劑種類，底物濃度，助劑種類及濃度)對反應性能的影響。在最優選的條件下，可以獲得3-EAPN的100%轉化以及伯胺（3-EAPA）的99.67%選擇性。該連續流動氫化系統對很多不同結構的氰基化合物的選擇性氫化均適用且可以獲得較高的伯胺選擇性，這說明了該使用微填充床的連續流動氫化系統與傳統間歇反應相比，極大提升了內部傳質效率，減少了縮合副反應的發生。
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